W ciągu całego życia jesteśmy narażeni na pojawienie się różnych schorzeń. Często jest tak, że możemy zapobiec temu poprzez odpowiednią profilaktykę. Otyłość oraz insulinooporność mogą się rozwinąć w wyniku nieprawidłowych wyborów żywieniowych. Każda kobieta jest piękna i wartościowa, dlatego właśnie powinna uważnie obserwować swój organizm i dbać o siebie również poprzez dobre nawyki żywieniowe.

Kilka ważnych faktów:

Kobiety otyłe, które przeszły menopauzę mają nawet 3-krotnie większe ryzyko zachorowania niż kobiety szczupłe również po przebytej menopauzie.

Związek pomiędzy otyłością a występowaniem raka piersi jest uzasadniony tym, że tkanka tłuszczowa wydziela hormony – insulinę, insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) oraz hormony płciowe, które wchodzą we wzajemne szlaki metaboliczne.

Masa ciała dostosowana do wieku, wzrostu i stanu fizjologicznego człowieka jest jednym z najważniejszych gwarantów ochrony przed pojawieniem się raka piersi. Nawet 10% utrata masy ciała z punktu wyjścia jakim jest nadwaga czy otyłość, przyczynia się do obniżenia – leptyny, insuliny oraz estradiolu. Hormony te w nieodpowiednich stężeniach powodują zaburzenia metaboliczne i w ten sposób stwarzają środowisko dogodne do rozwoju raka.

Szlaki rozregulowane w raku piersi, to mechanizmy obejmujące estrogeny, adipokiny oraz insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF). 

W otyłości występuje stan zapalny, którego podłoże stanowi wysoki poziom białka C-reaktywnego, cytokin zapalnych oraz leptyny. 

Leptyna:

– Wysoki poziom mitochondrialnego RNA leptyny w tkance tłuszczowej występuje u kobiet po menopauzie. Poziom leptyny w surowicy jest powiązany z aktywnością aromatazy wśród kobiet, które przebyły menopauzę. 

– Guzy dodatnie pod względem estrogenu zawierają wysoki poziom leptyny w swoim wnętrzu. 

– Hiperleptynemia jest jednym z czynników raka piersi o podłożu patofizjologicznym.

– Może mieć wpływ na angiogenezę i proliferację (wzrost) komórek piersi poprzez aktywację specjalnego szlaku STAT3. Leptyna aktywuje także odpowiedzi prozapalne. 

– Może być zaangażowana w migrację i stan zapalny podczas karcenogenezy.

– Nadekspresja leptyny może być regulowana poprzez hiperinsulinemię.

– Jest aktywowana przy udziale receptora transbłonowego LEPR obecnego również w komórkach piersi.

– W badaniach immunohistochemicznych  wykazano nadekspresję receptorów leptyny na wszystkich etapach tworzenia się nowotworu.

– Zwiększa rakotwórczość komórek raka piersi dodatnich pod względem estrogenu (obejmuje to dwa szlaki sygnalizacji AKT i ERK). Leptyna aktywuje sygnalizację receptora estrogenowego doprowadzając do niekontrolowanego podziału komórek (proliferacji).

Adipocyty (komórki tłuszczowe):

– Komórki raka piersi są powiązane z mobilizacją adipocytów TAG poprzez ich rozkład do kwasów tłuszczowych, które są przenoszone do kolejnych komórek rakowych. Kwasy tłuszczowe z adipocytów stymulują proliferację i migrację komórek raka piersi. 

– Adipocyty mogą modyfikować cykl komórkowy w którym zwiększa się liczba komórek raka piersi we wczesnych fazach. 

– Zwiększają inhibitory apoptozy (białka Bcl-2 i Bcl-xl), hamując w ten sposób apoptozę komórek raka piersi.

Inne:

– Samo zapalenie tkanki tłuszczowej przy prawidłowym BMI może przyczyniać się do wystąpienia raka piersi.

– Nadmierna masa ciała zwiększa ryzyko zachorowania na raka piersi o 20-40% u kobiet po menopauzie.

Adiponektyna:

U kobiet dotkniętych rakiem występuje w małym odsetku. Zaobserwowano, iż zmniejszone stężenie adiponektyny występuje również u osób otyłych. Obniżone stężenie adiponektyny źle rokuje, gdyż ona przeciwdziała nowotworzeniu się i aktywuje śmierć komórek rakowych. 

Adipokina HGF:

Czynnik HGF reguluje transport i metabolizm glukozy. Jego nadekspresja zwiększa wychwyt glukozy, a w późniejszej konsekwencji prowadzi do zaburzonego wydzielania insuliny.

Wysoki poziom czynnika HGF jest związany z podwyższonym stopniem zaawansowania raka piersi ujemnego pod względem estrogenowym. 

BRCA1/BRCA2:

Otyłość może także przyczyniać się do wystąpienia nowotworu u kobiet będących nosicielkami BRCA1/BRCA2, które są w okresie pomenopauzalnym – jest to ryzyko około 2 razy wyższe w odniesieniu do kobiet o prawidłowej masie ciała. 

Nadekspresja genów:

W badaniu z udziałem 137 pacjentek ze zdiagnozowanym rakiem piersi dodatnim pod względem estrogenu oraz współwystępującą otyłością, około 60 genów uległo nadekspresji. Wśród tych genów były takie, które są odpowiedzialne za powstawanie stanu zapalnego, proliferacji, adhezji (łączenia się komórek) oraz zaburzenia w przesyłaniu sygnałów.

INSULINOOPORNOŚĆ

Udział insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1):

-> Hiperinsulinemia ma swój udział w rozwoju raka pośrednio poprzez obniżenie białek wiążących IGF-1. Wysoki poziom IGF-1 zwiększa ryzyko raka piersi zarówno przed, jak i po menopauzie. Komórki raka piersi są powiązane z receptorami IGF-1 i mogą je nadmiernie aktywować. Dzieje się to na zasadzie oddziaływania sygnalizacji IGF-1 z estrogenami. Wówczas te dwa czynniki współdziałają wywołując odpowiedź mitogenną (prowadzącą do tworzenia kolejnych komórek w nabłonku piersi). 

-> Związanie insuliny lub IGF-1 z receptorami stymuluje szlaki sygnałowe, które aktywują wzrost komórek. 

Szlak WNT:

Występowanie wysokiej hiperglikemii i hiperinsulinemii podwyższają ryzyko pojawienia się raka piersi, ponieważ sygnalizacja WNT ulega wzmocnieniu pod wpływem wysokich poziomów glukozy.

Działanie antyapoptotyczne:

-> Insulina również wstrzymuje apoptozę poprzez aktywację specjalnych białek antyapoptotycznych Bcl-2 i Bcl-XL, a także hamowania białka – Bax.

-> Dieta obfitująca we fruktozę przyczynia się do zwiększenia wytwarzania glukokortykoidów w adipocytach, które uaktywniają sygnalizację powstrzymującą apoptozę komórek raka.

Ryzyko po menopauzie:

-> U kobiet ze stwierdzonym wysokim poziomem insuliny ryzyko raka piersi jest dwukrotnie wyższe niż u kobiet z niskim poziomem insuliny. 

Ryzyko przed menopauzą:

-> U badanych kobiet z nadwagą występowało znaczne zaburzenie metabolizmu glukozy lub insuliny w porównaniu do grupy kontrolnej.

-> W porównaniu do badanych kobiet po menopauzie, to u kobiet przed menopauzą z występującą nadwagą/otyłością stwierdza się zaburzone wyniki testu doustnego obciążenia glukozą  (OGTT).  

Kobiety chore na raka piersi:

-> W teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT) w 60, 90 i 120 minucie poziom glukozy był znacznie podwyższony. Poziom glukozy występował w zawyżeniu u kobiet z nadwagą (BMI > 25) i otyłością (BMI > 30). 

-> U kobiet dotkniętych rakiem poziom insuliny również był znacznie podwyższony w 90 i 120 minucie. U kobiet z nadwagą stężenie insuliny nie powracało do normy po upływie 60 minut.

Powiązanie polimorfizmów genetycznych z występowaniem raka piersi:

-> Istnieją dwa fenotypy prezentujące insulinooporność powiązane z ryzykiem raka piersi. 

-> Podatność na występowanie insulinooporności w ciągu całego życia zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi po menopauzie.

-> Genetycznie uwarunkowana insulinooporność jest związana z rakiem piersi.

Literatura:

1. Rose D. P., Gracheck P. J., Vona-Davis L., 2015. The Interactions of Obesity, Inflammation and Insulin Resistance in Breast Cancer, 7, 2147–2168.

2. Strober J. W., Brady M. J., 2019. Dietary Fructose Consumption and Triple-Negative Breast Cancer Incidence, 10, 1-7.

3. Sánchez-Jiménez F., Pérez-Pérez A., Cruz-Merino L., Sánchez-Margalet V., 2019. Obesity and breast cancer: role of leptin, 9, 1-12.

4. Luque R. M.,  López-Sánchez L. M., Villa-Osaba A., Luque I. M., Santos-Romero A. L., Yubero-Serrano E.M., Cara-García M., Álvarez-Benito M., López-Miranda J., Gahete M.D., Castaño J.P., 2017. Breast cancer is associated to impaired glucose/insulin homeostasis in premenopausal obese/overweight patients, Vol. 8, (No. 46), 81462-81474.

5. Jung S. Y., Mancuso N., Papp J., Sobel E., Zhang Z.-F., 2019. Post genome-wide gene-environment interaction study: The effect of genetically driven insulin resistance on breast cancer risk using Mendelian randomization, 1-10.

6. Balaban S., Shearer R. F., Lee L. S.,  Geldermalsen M., Schreuder M., Shtein H. C., Cairns R., Thomas K. C., Fazakerley D. J., Grewal T., Holst J., Saunders D. N.,  Hoy A. J., 2017. Adipocyte lipolysis links obesity to breast cancer growth: adipocyte-derived fatty acids drive breast cancer cell proliferation and migration, 5 (1), 1-14.

7. Ferroni P., Riondino S., Laudisi A., Portarena I., Formica V., Alessandroni J., D’Alessandro R., Orlandi A., Costarelli L., Cavaliere F., Guadagni F., Roselli M., 2016. Pretreatment Insulin Levels as a Prognostic Factor for Breast Cancer Progression, 21, 1041–1049.

8. Simone V., D’avenia M., Argentiero A., Felici C., Rizzo F. M., Pergola G., Silvestris F., 2016. Obesity and Breast Cancer:Molecular Interconnections and Potential Clinical Applications, 21, 404–417.

9. Modzelewska P., Chludzińska S., Lewko J.,  Reszeć J., 2019. The influence of leptin on

the process of carcinogenesis, 23 (2), 63–68.

10. Mazur-Roszak M., Litwiniuk M., Grodecka-Gazdecka S., 2010. Otyłość a rak piersi, 14  (4), 270–275.

11. Grodecka-Gazdecka S., 2011. Związki otyłości z rakiem piersi, 2 (4), 231–238.

Leave a reply