Uwzględniając niską toksyczność oraz wielokierunkowe działanie, odpowiednie dawki polifenoli mogłyby stać się naturalną alternatywą dla leków chemioterapeutycznych. Rozważanie nad szczególnym zastosowaniem polifenoli jest istotne w przypadku najbardziej złośliwych nowotworów, jak na przykład potrójnie ujemny rak piersi. Skupienie na tej kwestii jest wywołane tym, że często w takich postaciach nowotworów terapie konwencjonalne kończą swoje zasięgi lecznicze lub są niewystarczające. Dlatego naukowcy rozpatrują uzupełnienie terapii oraz profilaktyki o ,,wsparcie pochodzące z natury’’.

Jednak w takim bardzo ukierunkowanym i celowanym leczeniu tymi naturalnymi związkami, przeszkodę stanowi nieodpowiednie potwierdzenie badawcze ich skuteczności działania. Brakuje badań prowadzonych w większej rozciągłości czasowej oraz przeprowadzonych z udziałem ludzi. 

  Z dotychczasowych badań można wskazać takie ograniczenia, jak użycie zbyt wysokich dawek, różna biodostępność polifenoli, czy odmienne ich przetwarzanie przez indywidualny mikrobiom (mikroflorę jelit). Dowody na których się opieramy teraz, to niszczące działanie polifenoli w odniesieniu do komórek nowotworowych z zastosowaniem zbyt  wysokich dawek (są to stężenia mikrocząsteczkowe) in vivo (w żywym organizmie).

Bez wątpienia polifenole posiadają szerokie właściwości zdrowotne w tym przeciwnowotworowe. Dlatego pomimo braku jednoznacznych badań odnośnie skutecznych dawek, spożywanie ich wraz z różnymi produktami jest bardzo wskazane i słuszne.

Polifenole a stres oksydacyjny

Polifenole to składniki żywności, które są w gotowości podejmować bitwy, a także nawet i samą wojnę, aby chronić nasz organizm przed niszczycielskimi tworami jakimi są wolne rodniki.

Do takiego zagrożenia dochodzi, gdy mamy do czynienia ze zjawiskiem stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny to nic innego jak zaburzenie w organizmie równowagi pomiędzy ładunkiem sprzyjającym utlenianiu (oksydacji), a obroną antyoksydacyjną. W wyniku tego powstają reaktywne formy tlenu (ROS) i wolne rodniki. Wytwarzanie ROS w niekontrolowanej ilości lub ich akumulacja może powodować utlenianie lipidów w komórkach, zmianę ich białek, a nawet uszkodzenie DNA.

W raku piersi mamy do czynienia z ogólnoustrojowym statusem sprzyjającym oksydacji. Zwiększona ilość ROS przyczynia się do rozwoju nowotworu z udziałem tak zwanych komórek zrębowych.

Polifenole mogą pozyskiwać sobie kompanów do walki w postaci witamin oraz enzymów, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT) lub enzymów peroksydazy glutationowej.

Ciekawostką jest to, że działanie ROS może być dwukierunkowe. Na początku powstawania nowotworu reaktywne formy tlenu sieją spustoszenie w mitochondriach (centrach energetycznych komórki), prowadząc do utlenienia białek oraz lipidów. Jednak po rozwinięciu się nowotworu zwiększona obecność ROS może powodować niszczenie komórek nowotworowych.

Wielokierunkowe działanie polifenoli:

1) zahamowanie proliferacji

2) powstrzymanie angiogenezy

    Angiogeneza to tworzenie się sieci naczyń, które odżywiają nowotwór.

3) wzbudzenie apoptozy 

  Apoptoza to programowana śmierć komórki na którą składają się między innymi fragmentacja DNA jądrowego i chromosomalnego, a także kondensacja chromatyny.

4) działanie przeciwzapalne

5) ograniczanie występowania przerzutów

6) zwiększona podatność na leki przeciwnowotworowe

7) wpływ na receptor estrogenowy

Zahamowanie proliferacji

– oddziaływanie na kinazy białkowe: 

Kwercetyna i luteolina hamują aktywność kinazy PKC, która przyczynia się do rozwoju nowotworu.

Kwercetyna i luteolina mają wpływ również na kinazę adhezyjną (FAK), która odgrywa kluczową rolę w szlakach sygnałowych niezbędnych dla cyklu komórkowego.

Polifenole z winogron mogą powstrzymywać zapoczątkowanie tworzenia się raka piersi i proliferacji komórek raka zarówno in vitro, jak  in vivo. 

Kwercetyna i resweratrol hamują proliferację poprzez antagonizowanie nadtlenku wodoru w liniach komórkowych ER T47D i MCF-7 raka piersi.

Apigenina i kwercetyna mają kontrolę nad proliferacją komórek nowotworowych poprzez hamowanie ekspresji czynnika martwicy nowotworów (TNFα).

Zatrzymywanie cyklu komórkowego:

Polifenole mogą zatrzymywać cykl komórkowy poprzez modulowanie cyklin, regulujących ten cykl. 

Polifenole zielonej herbaty ingerują w cykl komórkowy poprzez zatrzymanie faz G1 / G0 w komórkach MCF-7 raka piersi. Natomiast polifenol jakim jest kwas elagowy (owoce jagodowe, głównie truskawki, maliny, żurawina) hamuje cykl w fazach G0-G1 również w komórkach MCF-7.

Efekt apoptotyczny

Polifenole mają zdolność działania na różnych etapach apoptozy. 

Ekstrakt polifenolowy ze skórki owoców takich jak winogrona czerwone, jeżyny, wiśnie, czarna porzeczka, czy śliwki wywołuje apoptozę zależną od kaspazy, która jest związana ze wzrostem stresu oksydacyjnego. Następuje wtedy uwalnianie sprzyjającego apoptozie białka z rodziny Bcl-2 w komórkach MCF-7 i MDA-MB-231 raka piersi.

  Naringenina (grejpfrut, pomarańcza, mandarynki) wzbudza apoptozę w szlaku zależnym od reaktywnych form tlenu w linii komórkowej MDA-MB-468 raka piersi.

  Apigenina może indukować apoptozę poprzez takie mechanizmy, jak aktywacja kaspazy oraz markery pro i antyapoptotyczne – Bax / Bcl-2.

Działanie przeciwzapalne

Polifenole granatu obniżają szlaki NF-κB  i Nrf-2 w komórkach raka piersi i w ten sposób indukują działanie przeciwzapalne. 

  Kurkumina, galusan epigallokatechiny – EGCG i resweratrol wykazują działanie przeciwzapalne zwłaszcza poprzez zmniejszenie aktywacji lub ekspresji NF-κB.

Ograniczanie występowania przerzutów

Apigenina wykazuje  wpływ na wzrost guza oraz przerzuty poprzez oddziaływanie na makrofagi, które obficie występują w mikrośrodowisku guza (TME). Ten polifenol obniża ekspresję syntazy tlenku azotu (NOS) i cyklooksygenazę (COX) w makrofagach. 

W badaniu z udziałem myszy zaobserwowano, że niskie stężenia polifenoli winogronowych hamują powstawanie przerzutów raka piersi.

Zwiększona podatność na leki przeciwnowotworowe

Polifenole mogą synergistycznie zwiększać działanie  leków, przykładami jest ECGC i tamoksyfen, resweratrol i doksorubicyna, czy  apigenina i cisplatyna.

Kwercetyna i luteolina hamuje transportery – Pgp lub MRP, przyczyniając się w ten sposób do zwiększenia biodostępności leków cytotoksycznych. 

Apigenina zmniejsza ekspresję MDR1, MRP i P-gp w liniach komórkowych MCF-7, które są oporne doksorubicynę.

Rutyna zwiększa podatność komórek raka piersi linii – MDA-MB-231 i MCF-7,  poprzez tłumienie ekspresji P-gp oraz zatrzymywanie cyklu komórkowego w fazach: G2 / M, a także G0 / G1.

Wpływ na receptor estrogenowy

Receptory estrogenów – ER-α, ER-β i ER-α, łącząc się z estrogenami mają swój udział w tworzeniu raka piersi. 

Polifenole mogą wpływać na szlak estrogenów na trzy sposoby poprzez: procesy antyestrogenowe, zachodzenie zmian w ekspresji ER oraz dostosowanie aromatazy.

Antyestrogenowe działanie polifenoli opiera się na występowaniu podobieństw w strukturze pomiędzy tymi składnikami (na przykład izoflawony i lignany),  a estrogenami.

Oddziaływanie polifenoli takich jak izoflawony jest uzależnione od dawki. Podawanie niskich dawek może aktywować receptor estrogenowy, doprowadzając do wzbudzenia rozwoju nowotworu. Natomiast wysokie dawki wyzwalają apoptozę komórek nowotworowych i hamowanie cyklu komórkowego.

Rak piersi dodatni względem receptorów estrogenowych (ER):

Onkogen HER2 ulega nadekspresji w ponad 30% przypadków raka piersi. Wykazano również, że odgrywa znaczącą rolę w postępowaniu niektórych agresywnych nowotworów piersi.

Polifenole mogą uwrażliwić komórki HER2-dodatnie zmniejszając ich aktywację lub wpływając na ekspresję. Kiełki brokułów i wyciąg z zielonej herbaty posiadają zdolność reaktywacji receptora estrogenowego na poziomie epigenetycznym. Stwarza to warunki do zwiększenia wrażliwości na leczenie tamoksyfenem w raku piersi ER-ujemnym w komórkach MDA-MB-231 i MDA-MB- 157. 

Apigenina wzbudza apoptozę komórek rakowych poprzez wyciszenie sygnalizacji szlaku HER2  oraz HER3-PI3K. Natomiast kurkumina w sposób zależny od dawki i czasu przyczynia się do obniżenia HER2 w kilku liniach komórkowych BT-474, MCF-7, MDA-MB-231 i SkBr3-hr.

Kolejnym rozwiązaniem terapeutycznym jest hamowanie Hsp90, który wchodzi w interakcje z HER2. Luteolina, kurkumina i 3-galusan epigalokatechiny (EGCG) zachowują się jak inhibitory Hsp90 i dlatego są w gotowości do dezintegracji wiązania HER2-Hsp90.

EGCG doprowadza do spadku białka ER-α w liniach  komórkowych raka piersi MCF-7 i T-47D.

W celu osiągnięcia efektu zapobiegania działania estrogenu w kierunku progresji nowotworu, stosuje się inhibitory aromatazy. Naturalnymi inhibitorem może być  genisteina, która hamuje aktywność aromatazy w linii komórkowej SK-BR3 raka piersi. Resweratrol również wykazuje takie właściwości poprzez obniżanie liczebności mRNA kodującego gen CYP19 w komórkach SK-BR-3.

Właściwości przeciwnowotworowe wybranych polifenoli

Resweratrol: 

– zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych,

– wzbudzenie apoptozy,

– powstrzymywanie migracji komórek nowotworowych,

– jest selektywnym modulatorem receptorów estrogenowych (SERM), zatem działa w różnych tkankach jako pro- lub antyestrogen,

– poprzez hamowanie  NF-κB moduluje geny biorące udział we wzroście guza i przerzutach,

– obniża stres oksydacyjny poprzez hamowanie ekspresji oksydazy NADPH.

Polifenole zielonej herbaty:

3-galusan epigalokatechiny (EGCG) to polifenol, który występuje w 48,6% w zielonej herbacie. 

– zapobieganie tworzeniu się kompleksów molekularnych kontrolujących adhezję (przyleganie) i migrację komórek, w szczególności hamowanie białka aktywatora-1 (AP-1) i NF-κB

Kaempferol: 

Wśród powszechnie spożywanych pokarmów zawierających kaempferol są pomidory, ziemniaki, cebula, brokuły, szpinak, brukselka, ogórki, sałata, fasolka szparagowa, brzoskwinie, jeżyny, maliny, winogrona oraz jabłka.

Kaempferol jest aktywnie wchłaniany przez jelito cienkie oraz jest łatwo metabolizowany w wątrobie.

– zaburza funkcjonowanie układu hormonalnego, wpływając na aktywność receptora estrogenowego,

– wchodzi w interakcje z głównymi szlakami sygnalizacyjnymi (ERK1 / 2, MAPK, p53),

– zmniejsza angiogenezę oraz częstość występowania przerzutów do węzłów chłonnych.

Kurkumina:

– wpływa  na komórki nowotworowe, jak i mikrośrodowisko guza,

– może modulować szlaki zapalne oraz progresję, 

– może zmniejszać rozprzestrzenianie się przerzutów w wyniku różnych reakcji (hamowania aktywności NF-κB, obniżenia poziomu cyklin D1, COX-2 i MMP-9 oraz chemokiny CXCL-1 i -2).

Podsumowując, szczegóły działania polifenoli na poziomie ustrojowym i komórkowym pozwalają zrozumieć, że niewidoczne dla nas związki mają swoją wartość leczniczą. Moją intencją jako dietetyka z pewnością nie jest zachęcenie do sięgania po preparaty, które mogą zawierać w sobie wyciągi z polifenoli. Taki wybór jest związany z ryzykiem, ponieważ w suplementach związki występują często w dużych lub bardzo dużych dawkach, a wtedy mogą następować niepożądane reakcje w organizmie – szczególnie z lekami. Chciałam w tym artykule pokazać, że spożywanie co najmniej 5 porcji owoców i warzyw bogatych w polifenole może stać się nieocenione zarówno w profilaktyce żywieniowej, jak i w procesie terapii. Oczywiście samo spożywanie owoców i warzyw w takiej ilości nie będzie stanowiło antidotum na rozwój raka, tutaj potrzeba przede wszystkimszerokiego spojrzenia lekarskiego i poddania się jego wskazówkom, ale również  zbilansowanej, indywidualnie dopasowanej diety.

Literatura:

1. Losada-Echeberría M., Herranz-López M., Micol V., Barrajón-Catalán E., 2017. Polyphenols as Promising Drugs against Main Breast Cancer Signatures, 6, 88, 1-24.

2. Avtanski D., Poretsky L., 2018. Phyto-polyphenols as potential inhibitors of breast cancer metastasis. Molecular Medicine, 24:29, 1-17.

3. Rodríguez-García C., Sánchez-Quesada C.,  Gaforio J. J., 2019. Dietary Flavonoids as Cancer Chemopreventive, 8, 137, 1-23.

4. Sudhakaran M., Sardesai S., Dose A. I., 2019.  New Frontier for Immuno-Regulationand Breast Cancer Control, 8,103, 1-27.

Leave a reply